Hisamitsu chào đời tại lâu đài Kagoshima vào năm 1817, là con trai của Shimazu Narioki, daimyō đời thứ 10 của phiên Satsuma; Tên khai sinh của Hisamitsu là Kanenoshin; mẹ ông là Yura, thê thiếpcủa Narioki. Ông được gia tộc Tanegashima nhận làm người thừa kế một thời gian ngắn, nhưng được trả lại cho gia tộc Shimazu khi vẫn còn là một đứa trẻ. Năm 8 tuổi, ông được nhận vào nhà Shigetomi-Shimazu, một chi nhánh của nhánh chính Shimazu. Kanenoshin, bây giờ tên là Matajirō, trưởng thành vào năm 1828, và lấy tên lúc thành niên là Tadayuki (忠教, Tadayuki?). Ở tuổi 22, sau khi kết hôn với con gái của lãnh chúa Shigetomi trước đó, Tadakimi, ông được thừa kế quyền làm chủ gia đình. Ông được ủng hộ như một ứng cử viên kế vị nhà Shimazu chính trong vụ náo loạn Oyura (お由羅騒動, Oyura sōdō?). Anh trai cùng cha khác mẹ của ông là Nariakira đã thắng trong cuộc tranh chấp và kế vị cha làm lãnh chúa Satsuma; tuy nhiên, sau cái chết của Nariakira vào năm 1858, con út của Tadayuki là Mochihisa (sau này gọi là Tadayoshi) được chọn làm lãnh chúa tiếp theo của Satsuma. Tadayuki đã giành được vị trí tối cao trong Satsuma, nhờ địa vị là cha của lãnh chúa. Ông trở về nhánh chính của gia tộc Shimazu vào năm 1861, rồi sau đổi tên thành Hisamitsu.

Năm 1862, Hisamitsu dẫn theo binh lính phiên Satsuma đến Kyoto, và tham gia vào nền chính trị ngày càng tập trung vào Kyoto trong những năm 1860; ông là một phần của phe cánh theo tư tưởng kōbu-gattai (Công vũ hợp thể). Đó là trong lần trở về của Hisamitsu sau thời gian ở lại Edo, khi ba người Anh trên lưng ngựa đã xúc phạm đoàn rước kiệu của ông bằng cách từ chối xuống ngựa hoặc đứng sang một bên. Việc họ không tuân thủ các nghi lễ phù hợp đã dẫn đến một số tranh cãi, rượt đuổi, ẩu đả và một người đã thiệt mạng, dẫn đến biến cố Namamugi. Hisamitsu vẫn còn cột trụ của phong trào kōbu-gattai ở Kyoto, cho đến khi Satsuma liên minh bí mật với những chí sĩ của Chōshū. Ông ủng hộ các hành động quân sự của phiên Satsuma trong chiến tranh Boshin, và về hưu ngay sau thành công của Minh Trị Duy tân. Vào thời Minh Trị, ông được phong tước công tước (kōshaku (公爵, kōshaku?)), cấp cao nhất trong giới quý tộc kazoku mới được thành lập và được ban thưởng cho gia tộc của ông vì có công lao to lớn trong thời kỳ Duy tân. Hisamitsu qua đời vào tháng 6.1887 ở tuổi 70. Ông được tổ chức tang lễ cấp nhà nước. Ông được chôn cất tại tỉnh Kagoshima.